各有关单位：

　　根据国家药品监督管理局2023年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《ALDH2基因多态性检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿)》等9项体外诊断试剂及仪器注册审查指导原则（附件1-9），现向社会公开征求意见。

　　如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件10），以电子邮件的形式于2023年12月15日前反馈至我中心相应联系人。邮件主题及文件名称请以“《XX注册审查指导原则（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。

本指导原则适用于采用荧光PCR法、熔解曲线法等分子生物学检测技术，对服用过和将要服用硝酸甘油进行治疗的心绞痛患者静脉全血或口腔拭子等样本DNA中的ALDH2基因多态性进行体外定性检测的试剂，用于硝酸甘油的用药指导。通过对ALDH2*2（rs671，G1510A，Glu504Lys）多态性检测，携带ALDH2*2等位基因的心绞痛患者尽可能改用其他急救药物，避免硝酸甘油舌下含服无效。

本指导原则仅对用于硝酸甘油用药指导的ALDH2基因多态性检测试剂的相关要求进行了说明，由于该基因还存在其他位点的多态性，且目前临床意义不明确，可能部分要求不完全适用或本文所述技术指标不够全面，申请人可以根据产品特性对不适用部分进行修订或补充其他的评价和验证。

本指导原则的技术要求是基于荧光探针PCR方法建立的，对于其他分子生物学检测技术，可能部分要求不完全适用或本文所述技术指标不够全面，申请人可以根据产品特性对不适用部分进行或补充其他的评价和验证，但需阐述不适用的理由，并验证替代方法的科学合理性。本指导原则适用于ALDH2基因多态性检测试剂注册申请和变更注册申请的情形。本指导原则针对相关产品注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合相关法规要求。

本指导原则适用于测定抗微生物药物在体外抑制病原微生物生长能力的试剂，即抗微生物药物对细菌或真菌的抑制试验，也被称为细菌或真菌对药物的敏感性试验。检测样本为从血液、体液、粪便、泌尿生殖道分泌物等临床样本中分离的纯菌。商品化的抗微生物药物敏感性试验（Antimicrobial Susceptibility Test, AST）产品通常包含微量稀释法，纸片扩散法，浓度梯度琼脂扩散法等。

由于该类产品可能是多种抗微生物药物的组合，每种抗微生物药物对应不同的病原微生物种属组合，在产品设计中需同时考虑病原微生物和抗微生物药物的特性：（1）对于病原微生物的组合，需考虑产品培养基、孵育条件等试验条件是否能够满足不同微生物的需求；（2）对于抗微生物药物的组合，需考虑试验体外诊断试剂方法学等是否适合该抗微生物药物特性，适当考虑临床常见耐药菌的抗微生物药物；（3）对于抗微生物药物浓度梯度设置，应有充分依据，需考虑覆盖不同病原微生物药物敏感性检测的需求以及质控菌株检测的需求；建议覆盖折点浓度，特别对于一些重要药物，并考虑药敏结果对临床用药方案调整的影响。此外，还需考虑试验体外诊断试剂质量控制是否能够满足不同病原微生物的要求。

对于采用荧光探针聚合酶链式反应或其他类分子生物学方法的核酸检测技术试剂，以及鉴定耐药机制的检测试剂，不适用本指导原则。

对于其他方法，可能部分要求不适用或本文所述内容不够全面，申请人可以根据产品特性对适用部分进行评价或补充其他的评价资料进行相应性能的验证，但需阐述不适用的理由，并说明替代方法的科学合理性。

（节选自附件）

本指导原则适用于采用荧光探针PCR法，对预期或正在服用叶酸的高同型半胱氨酸血症的患者的静脉全血或口腔拭子（口腔黏膜脱落细胞）样本DNA中的MTHFR基因多态性进行体外定性检测的试剂，用于叶酸的用药指导。

对于采用其他分子生物学检测方法或其他样本类型的MTHFR基因多态性检测试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述内容不够全面，申请人可参照本指导原则，根据产品特性对适用部分进行评价，并补充其他的评价资料。

亚甲基四氢叶酸还原酶（methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因位于1号染色体lp36.3位置，基因全长19.3kb，含有11个外显子和10个内含子。MTHFR基因编码的MTHFR酶是机体叶酸-甲硫氨酸代谢过程中的关键酶，催化５,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，而5-甲基四氢叶酸是同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）体内代谢的重要底物。

MTHFR基因有多个单核苷酸多态性突变位点，MTHFR基因多态性可导致MTHFR酶活性改变，使机体活性叶酸水平降低及Hcy水平升高，从而导致心脑血管疾病及不良妊娠等相关疾病的发生，例如rs1801133（C677T）位点。MTHFR基因rs1801133（C677T）突变导致MTHFR酶活性及稳定性下降，与野生型（CC）相比杂合型突变（CT）酶活性下降30%，纯合型突变（TT）酶活性下降65%-70%， 使Hcy升高25%。

MTHFR 677TT基因型较CC基因型人群患冠心病及脑卒中的风险显著增加，677TT基因型是冠心病与脑卒中的独立风险因素，中国高血压患者存在高Hcy、低叶酸现象，677TT基因型可以进一步增加H型高血压脑卒中发病风险，MTHFR基因检测可为临床H型高血压的危险分层提供参考。

对MTHFR基因C677T位点进行基因多态性检测，有助于制定合理的叶酸补充方案。　

本指导原则适用于MTHFR基因多态性检测试剂注册申请和变更注册申请的情形。本指导原则仅针对MTHFR基因多态性检测试剂注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》等相关法规要求。

体外诊断试剂（含校准品、质控品）在制造商规定条件内（储存、运输、使用等）保持其性能特性的能力称之为稳定性，通常使用时间、次数等进行量化。本指导原则适用于体外诊断试剂以下研究类型：

（一）实时稳定性

实时期稳定性，也称货架稳定性，用于确定产品的有效期。在制造商规定的储存条件下、直至失效期的时间段内，体外诊断试剂在其原始包装内应保持其性能特性。

（二）使用稳定性

使用稳定性用于确定产品在投入使用后保持其性能特性的时间或次数等。申报产品可根据产品特性和使用情况提供不同类型的使用稳定性声明，如开瓶/开封稳定性、复溶稳定性、机载稳定性、冻融次数等。如涉及校准品，还应提交校准频率或校准稳定性研究。

（三）运输稳定性

运输稳定性用于验证运输过程中环境条件的变化对体外诊断试剂实时和使用稳定性声明的影响。

申请人可通过加速稳定性研究、相似产品的研发经验探索性外推申报产品稳定性，但说明书中稳定性声明应基于医疗器械生产质量管理体系下生产的申报产品的真实测试数据。

本指导原则适用于体外诊断试剂产品注册和变更注册涉及的稳定性研究，包括申报资料中的部分要求，其他未尽事宜，应当符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》等相关法规的要求。

HCV RNA定量检测试剂是指利用实时荧光逆转录聚合酶链反应(qRT-polymerase chain reaction，qRT-PCR)、分枝DNA(bDNA)或其他的分子生物学方法在内的核酸检测技术，以HCV基因序列为检测靶标，对人血清、血浆及其他人体样本中的HCV RNA进行体外定量检测的试剂，可作为HCV现症感染的证据和抗病毒疗效评估的观察指标。

本指导原则适用于qRT-PCR方法的HCV RNA定量检测试剂，定性及其他类同用途的核酸定量检测方法可参照本指导原则，但应根据产品特性确定其中具体内容是否适用，如不适用，应另行选择符合自身方法学特性的技术要求或评价方法。本指导原则适用于进行产品注册申报和相关变更注册的产品。

本指导原则不适用于按照药品管理的用于血源筛查用途的HCV RNA检测试剂。

本指导原则针对HCV RNA定量检测试剂注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》等相关法规要求。

在结核病的细菌学检验中，通常将分枝杆菌分为结核分枝杆菌复合群（Mycobacterium tuberculosis complex）和非结核分枝杆菌（Nontuberculosis mycobacteria, NTM）。结核分枝杆菌复合群包括结核分枝杆菌（M.tuberculosis）、牛结核分枝杆菌(M.bovis)、非洲分枝杆菌（M.africanum）、羊结核分枝杆菌（M.caprae）和田鼠分枝杆菌（M.microti）等。临床上通常只做结核分枝杆菌复合群的鉴定而不进行亚种水平的鉴定，用于结核辅助诊断的核酸检测试剂也常采用结核分枝杆菌复合群共有的核酸序列作为靶标来进行检测。 

本指导原则适用于采用分子生物学检测技术，如聚合酶链式反应（PCR）等，以结核分枝杆菌复合群共有的核酸序列为检测靶标，对痰、支气管肺泡灌洗液、胸腔积液中的结核分枝杆菌复合群进行体外定性检测的试剂，用于结核的辅助诊断。对于预期用途相同的其他样本类型，或者预期用途为其他肺外结核辅助诊断的结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述技术指标不够全面，申请人可以根据产品特性对不适用部分进行修订或补充其他的评价和验证。本指导原则适用于结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂注册申请和变更注册申请的情形。本指导原则针对结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》等相关法规要求。

化学发光免疫分析根据化学发光物质的类型和发光特点，可分为电化学发光免疫分析和化学发光免疫分析，其中化学发光免疫分析根据发光剂的不同，可分为直接化学发光免疫分析、酶促化学发光免疫分析和鲁米诺氧途径免疫分析。目前，各类型化学发光免疫分析的常见发光剂包括：电化学发光剂为三联吡啶钌[RU（bpy）3]2+，直接化学发光剂为吖啶酯（AE），酶促化学发光剂为辣根过氧化物酶（HRP）催化鲁米诺（3-氨基苯二甲酰肼，luminol）及其衍生物或者碱性磷酸酶催化3-（2′-螺旋金刚烷）-4-甲氧基-4-（3″-磷酰氧基）苯-1,2-二氧杂环丁烷（AMPPD），鲁米诺氧途径发光剂为酞箐、二甲基噻吩衍生物及Eu螯合物等。

化学发光免疫技术根据反应过程中标记物是否需要分离可分为均相反应和非均相反应。均相反应模式，如光激化学发光的免疫反应，包被有抗体或抗原的感光珠与发光珠均匀分布在反应体系中，在分子作用力下自由运动，通过目标抗原或抗体连接发光。整个反应过程无需清洗和分离未结合的游离标记物和免疫复合物标记物。非均相反应模式，为目前临床使用的全自动化学发光免疫分析仪通常采用的模式，通过采用固相分离、过滤分离、珠式分离、顺磁性颗粒分离等方式实现游离标记物和免疫复合物标记物的分离，其中顺磁性颗粒分离较其他分离方式更为常用。

本指导原则适用于采用上述化学发光免疫技术和反应原理对人体血清、血浆或者其他体液样本中的被分析物进行定性或定量检测的全自动化学发光免疫分析仪。对基于其他发光免疫技术和反应原理的产品，可参照本指导原则相关适用条款准备注册申报资料。对临床适用范围广泛，全自动化学发光免疫分析只是其适用范围某一部分的临床分析仪器，亦可参照本指导原则准备全自动化学发光免疫分析部分的注册申报资料。

本指导原则适用于申请产品注册和相关许可事项变更的产品。

人红细胞反定型试剂用于人ABO血型的反定型，测定被检者血液中有无相应的抗A和或抗B抗体，辅助正定型结果判断ABO血型。

本指导原则适用于人红细胞反定型试剂，同时适用于不同的检测方法,如试管法、柱凝集法等，但不适用于血源筛查用人红细胞反定型试剂。

本指导原则仅包括对人反定型红细胞试剂注册申报资料中部分项目的要求，适用于进行产品注册和相关变更的产品。其他未尽事宜，应当符合相关法规要求。

本指导原则适用于采用实时荧光 PCR法，对人血清、血浆样本中的乙型肝炎病毒进行基因分型的检测试剂。

对于采用其他分子生物学方法或其他样本类型的乙型肝炎病毒基因分型检测试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述内容不够全面，申请人可参照本指导原则，根据产品特性对适用部分进行评价，并补充其他的评价资料。

HBV 属嗜肝DNA 病毒科，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。根据全基因组序列差异>8%或S基因序列差异>4%的标准，可将其分为不同的基因型。目前HBV至少有9 种（A 型至I 型）基因型和1 种未定基因型（J 型）。

不同基因型的HBV 在耐药性、致病力及基因突变频率等方面存在一定差别，导致不同基因型HBV 感染者的疾病严重程度、药物治疗反应和最终结局不同。因此在确认HBV感染后立即进行基因型检测有助于指导临床选择用药。

本指导原则适用于乙型肝炎病毒基因分型检测试剂注册申请和变更注册申请的情形。本指导原则仅针对乙型肝炎病毒基因分型检测试剂注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》等相关法规要求。

来源|器审中心

编辑 | 闻道